Inborn errors of metabolism

- เกิดจากความผิดปกติทางชีวเคมีซึ่งเกิดจากการขาดหรือปฏิบัติหน้าที่บกพร่องของเอนไซม์ทำให้กระบวนการเมตาบอลิซึมผิดปกติ
-ส่วนใหญ่ Autosomal recessive
-บางส่วนที่ถ่ายทอดผ่านโครโมโซมเพศ เช่น G-6-PD deficiency
-บางส่วนที่มีแบบแผนการถ่ายทอดไม่ชัดเจน เช่น โรคเบาหวาน โรคเก๊าท์

Albinism สาเหตุ เกิดจากการขาด tryrosinate enzyme หรือ เอนไซม์ชนิดนี้ไม่สามารถปฏิบัติหน้าที่ได้ ซึ่งทำให้ไม่สามารถเปลี่ยน tyrosine ให้กลายเป็น melanin pigment จึงไม่มี melanin pigment ที่ผิวหนังทำให้ผมสีขาว ตาสีอ่อน ผิวซีดที่มีสีปรากฏจากเส้นเลือดเท่านั้น albinism อาการ ขาดเม็ดสี,กลัวแสง,การเคลื่อนไหวของตาเร็วอย่างไม่ตั้งใจ

PKU(Phenylketonuria)
สาเหตุ เกิดจากการขาด phenylalanine hydroxylase enzyme ซึ่งจะเปลี่ยน phenylalanine เป็น tyrosine เมื่อ phenylalanine hydroxylase enzyme ขาดแคลนจะทำให้เกิดการสะสม phenylalanine ในกระแสเลือดและเป็นพิษต่อเนื้อเยื่อในสมอง เป็น autosomal recessive อาการ ปัญญาอ่อน,ขาดแคลนเม็ดสี การรักษา จำกัดการบริโภค Phenylalanine


TYROSINEMIA
มี 2 ลักษณะ คือ
1. การขาด tyrosine aminotransferase ซึ่งเป็นเอนไซม์ตัวแรกใน tyrosine pathway ดังนั้นจึงทำให้ระดับ tyrosine ในเลือดสูงขึ้น และ เอนไซม์ p-hydroxyphenylpyruvate hydroxylase เฉื่อยทำให้ไม่สามารถจับกับ tyrosine ได้
2. เกิดจากการขาดเอนไซม์ fumarylacetoacetate hydrolase (FAH)ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่จำเป็นสำหรับเมตาบอลิซึมของ tyrosine
Y fumarylacetoacetate hydrolase (FAH) เป็นเอนไซม์ที่จะแยก fumaryl-acetoacetic acid ให้เป็น fumaric acids และ acetoacetic acids
Y การขาด FAH ทำให้มีการสะสมสารพิษที่เกิดจากการเมตาบอลิซึมในเนื้อเยื่อต่างๆโดยเฉพาะเนื้อเยื่อตับและไต

GALACTOSEMIA
สาเหตุ
-เกิดจาก ความบกพร่องของเอนไซม์ galactose-1-phosphate uridyl transferase
-galactose-1-phosphate uridyl transferase มีหน้าที่เปลี่ยน galactose-1-phosphate ให้เป็น glutose-1-phosphate ซึ่งมีผลกับการสร้าง galactose และgalactose-1-phosphate ในเม็ดเลือดแดงและเนื้อเยื่อต่างๆ
อาการ ปัญญาอ่อน,ตับโต,ม้มาโต,ต้อกระจก
การรักษา ลดการรับประทานอาหารที่มี Galactose เป็นองค์ประกอบอยู่มาก

HOMOCYSTINURIA (HCU)
สาเหตุ
- เกิดจากความบกพร่องของ cystathionine synthetase
-cystathionine synthetase มีคุณสมบัติในการเปลี่ยน methionine เป็น cystine
- methionine ไม่สามารถเปลี่ยนเป็น cystine ได้จึงเกิดการสะสมในเลือดและปัสสาวะ
Blue diaper
อาการ ปัสสาวะสีนำเงิน,ภาวะที่กระเพาะปัสสาวะมีปัสสาวะเล็กน้อยแต่อยากปัสสาวะ,การติดเชื้อ,ท้องผูก,อุจจารมะ tryptophanเยอะ,มีตะกอน calcium phosphate ในท่อไต
การรักษา รับประทานอาหาที่มี calcium ต่ำลวิตามินดี ต่ำ เพื่อเสริมการสร้างcortisol
Cystinuria
สาเหตุ ปัสสาวะมีกรดอมิโนมากเกินไป,นิ่วในกระเพาะปัสสาวะ
การรักษา ดื่มนำเยอะๆเพื่อทำให้ปัสสาวะเป็นด่าง
DOPA(dihydroxy phenylalanine)excretion
อาการ เตี้ย,การเจริญเติบโตหยุดชะงัก
การรักษา Y รับประทานอาหารเยอะๆ

ควบคุมระบบไหลเวียนเลือดโดยระบบประสาทส่วนกลาง

ควบคุมระบบไหลเวียนเลือดโดยระบบประสาทส่วนกลาง(central control)
short-term regulation

long-term regulation
- RAAS;Renin-angiotensin-aldosterone system
- Antidiuratic hormone(ADH)
- Natriuretic peptide

การตอบสนองของระบบไหลเวียนเลือดในภาวะต่างๆ
1.ผลของแรงโน้มถ่วง
การเปลี่ยนจากท่านอนเป็นท่ายืนทำให้ venous return ลดลง เพราะ ในท่านอนไม่มีผลของแรงโน้มถ่วงมาเกี่ยวข้อง การที่ venous return ลดลง ทำให้มีปริมาณเลือดค้างในส่วนล่างของร่างกาย(venous pooling) ทำให้ความดันเลือดดำที่ขาเพิ่ม ทำให้ปริมาตรเลือดในช่องอก (central blood volume) stroke volume, C.O.,BP ลดลง
จะมีกระบวนการชดเชย(compensatory mechanism)
1. baroreceptor reflex
2. atrial stretch reflex
3. muscle pump การขยับขาเมื่อยืน จะทำให้กล้ามเนื้อหดและคลายตัว ช่วยให้เลือดดำกลับหัวใจได้ดีขึ้น ความดันเลือดดำที่ขาลดลง
4. ADH กระตุ้นโดยการลดการตึงยืด ของ stretch reflex
5. Renin-angiotensin-aldosterone system

Angiotensin II (AII)

Angiotensin II (AII) เป็นสารสำคัญในเลือดและในเนื้อไตเอง โดยแสดงฤทธิ์ต่างๆ ได้แก่

1. ฤทธิ์ต่อหลอดเลือดและหัวใจ
1.1 AII เป็นสารตีบหลอดเลือดที่มีฤทธิ์รุนแรงมาก ทำให้เซลล์กล้ามเนื้อเรียบที่ผนังหลอดเลือดต่าง ๆ หดตัวโดยเฉพาะที่ไต ลำไส้และ ผิวหนัง แต่ไม่มีผลต่อหลอดเลือดในกล้ามเนื้อแขนขา
1.2 AII ถ้ามีระดับสูงอยู่นานจะมีผลกระตุ้นการเจริญของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบที่ผนังหลอดเลือด และกล้ามเนื้อหัวใจทำให้มีขนาดใหญ่ขึ้น (hypertrophy)

2. ฤทธิ์ต่อไต
2.1 AII ตีบหลอดเลือดในไตโดยตีบ afferent arteriole ได้มากกว่า efferent arteriole ทำให้เลือดมาเลี้ยงไตน้อยลง อัตราการกรองที่โกลเมอรุลัสลดลงหรือเท่าเดิม
2.2 ทำให้ mesangial cell ที่โกลเมอรุลัสหดตัว ลดพื้นที่ผิวของหลอดเลือดฝอยโกลเมอรุลัส ลดสัมประสิทธิ์ในการกรอง (filtration coefficient, Kf)
2.3 เมื่อ arteriole ตีบมีผลเปลี่ยนแปลง peritubular force โดยทำให้ renal interstitial hydrostatic pressure ลดลง มีผลเพิ่มการดูดกลับของเหลวในหลอดไตส่วนต้น
2.4 เพิ่มการดูดซึมกลับ Na+ และ HCO3- ที่เซลล์หลอดไตส่วนต้นได้โดยตรง พบ AII receptor บนเซลล์ชนิดนี้ทั้งทาง luminal และ basolateral membrane
2.5 ยับยั้งการหลั่ง renin จาก JG cell
2.6 กระตุ้นการสร้างและการหลั่ง prostaglandin และ kallikrein ในเนื้อไต

3. ฤทธิ์ต่อต่อมหมวกไต AII กระตุ้นการสังเคราะห์และการหลั่ง aldosterone จาก zona glomerulosa ของต่อมหมวกไตส่วนเปลือก กระตุ้น zona fasciculata ได้เล็กน้อย aldosterone มีผลเพิ่มการดูดกลับ Na+ พร้อมกับขับ K+ และ H+ ที่หลอดไตส่วน cortical collecting duct

4. ฤทธิ์ต่อระบบประสาท
4.1 AII เพิ่มการทำงานของประสาทซิมพาเธติก และทำให้เซลล์ต่างๆ ไวต่อการกระตุ้นด้วยประสาทซิมพาเธติก
4.2 กระตุ้นศูนย์กระหายน้ำ (thirst center) และอาจเพิ่มการกระหายเกลือ (salt appetite) ได้ด้วย4.3 กระตุ้นการหลั่ง ADH จากต่อมพิตุอิตารีย์ ได้มากขึ้น RAAS มีบทบาทสำคัญในการควบคุมความดันเลือด ดุลโซเดียม ดุลโปแตสเซียมและดุลน้ำในร่างกายโดยผ่านอวัยวะต่าง ๆ JG cell หลั่ง renin เพิ่มมากขึ้นเมื่อมีการเปลี่ยนแปลงคือ
1. แรงดันเลือดในไตลดลง โดยเฉพาะใน glomerular afferent arteriole ซึ่งถือเสมือนเป็น intrarenal baroreceptor
2. มีการกระตุ้นตัวรับ b1 adrenergic ที่ JG cell โดยประสาทซิมพาเธติกที่มาสู่ไตหรือโดยcatecholamine ในเลือด
3. ปริมาณโซเดียมคลอไรด์ที่มาถึงเซลล์ macula densa ของหลอดไตมีจำนวนน้อยลง ดังนั้นผู้ที่กินเค็มจัด renin ในเลือดจึงต่ำลง คนที่กินจืดมากขาดเกลือ renin ในเลือดจึงสูง
4. ฮอร์โมนและสารเคมีอื่น ๆ ในของเหลวนอกเซลล์กระตุ้นการหลั่ง renin ได้ เช่น prostaglandin, kinin histamine, adenosine A2 agonist และยาสลบบางตัว สารบางชนิดยับยั้งการหลั่ง renin ได้แก่ AII, ADH , ANP, Ca2+ adenosine A1 agonist เป็นต้น เนื่องจาก renin มีมากในไต และไตเองก็สามารถสร้าง angiotensinogen กับ ACE หรือรับสารดังกล่าวจากในเลือด ระบบ RAAS จึงมีความสมบูรณ์อยู่ในเนื้อไตคือเกิดขึ้นและทำงานออกฤทธิ์แล้วถูกสลายได้ครบวงจรในไตเรียกว่า real RAAS ซึ่งมีบทบาทควบคุมการทำงานของไตเองทั้งที่โกลเมอรุลัสและหลอดไต ในคนปกติมี angiotensinogen และ ACE อยู่มากเกินพอดังนั้น RAAS จะทำงานมากหรือน้อยจึงขึ้นอยู่กับระดับ renin ที่ไตสร้างและปล่อยออกมา ACE เป็นเอ็นซัยม์ที่ไม่จำเพาะ นอกจากสลาย AI ได้เป็น AII แล้ว ยังสามารถย่อย bradykinin, metnenkephalin, substance P และ neurotensin ด้วย ACE จึงมีชื่อเรียกอีกชื่อหนึ่งว่า kininase II ในปัจจุบันมียาที่เป็น ACE inhibitor ยับยั้ง ACE ขัดขวางการสร้าง AII ในขณะเดียวกันจะมีผลให้ kinin เพิ่มขึ้นด้วย จึงอาจเกิดผลข้างเคียงของยาโดยมิใช่ผลจาก RAAS ได้


แหล่งอ้างอิง
http://www.phyathai.com/phyathai/article_disease_sub02_kidneyhorm.php